Sciezka PI3K - wskaznik czulosci guza na zaglodzenie

Co przyniesie przyszłość?
Wiadomości ze świata nauki, odkrycia, nowe dokonania medycyny mogące pomóc w walce z glejakiem. Oraz specjalny dział poświęcony najnowszym informacjom na temat Temodalu (TMZ).

Sciezka PI3K - wskaznik czulosci guza na zaglodzenie

Postprzez Crono5 » Śr mar 18, 2009 3:07 pm

Cell Pathway On Overdrive Prevents Cancer Response To Dietary Restriction

przedruk z:
http://www.sciencedaily.com/releases/20 ... 153410.htm

ScienceDaily (Mar. 11, 2009) — Whitehead Institute researchers have pinpointed a cellular pathway that determines whether cancerous tumors are susceptible to dietary restriction during their development. When this pathway, known as PI3K is permanently turned "on" via mutation, tumors grow and proliferate independent of the amount of food consumed.

However, when the PI3K pathway operates normally, tumors respond to dietary restriction—defined as food consumption limited to 60% of normal--and become smaller in size.

Scientists have known about the correlation between dietary restriction and tumor growth since the early 20th Century. These findings bring clarity to the long-unanswered question of why certain tumors are unaffected by reduced caloric intake.Whitehead Institute researchers have pinpointed a cellular pathway that determines whether cancerous tumors respond to dietary restriction during their development.

Studying human cancer cell lines in mice, researchers have found that when this pathway, known as PI3K, is activated permanently via mutation, tumors grow and proliferate independent of food consumption. However, when the PI3K pathway operates normally, dietary restriction (defined as a 60% reduction in normal intake), results in smaller tumors. The findings are published online in the March 11 issue of Nature.

"Our findings indicate that each tumor cell bears a signature that determines whether or not that cell will be affected by dietary restriction," says Nada Kalaany, first author of the paper and a postdoctoral researcher in the lab of Whitehead Member David Sabatini. "We think that mutations in the PI3K pathway are a major determinant of the sensitivity of tumors to dietary restriction."

The connection between food consumption and tumor growth is not new. In the early 20th Century, scientists first noted the correlation between a restricted diet and decreased tumor size and incidence. However, some cancers' growth rate was unaffected by a decrease in food consumption. The reason for this difference remained unclear.

To determine how various tumor types are affected by dietary resistance, Kalaany injected cells from human prostate, breast, brain, and colon cancers into mice in an experimental protocol used frequently to study human cancers. The mice then ate as much as they liked (control group) or received 60% of the caloric intake of their counterparts (the dietary restriction (DR) group). Both groups ingested the same amounts of vitamins and minerals. After a few weeks, Kalaany saw that the cancers could be divided into DR-sensitive tumors, with significantly lower tumor volumes in the DR mice than in control mice, or DR-resistant tumors, whose sizes were apparently unaffected by normal or restricted diets.

Kalaany then grew the same cancer cells in Petri dishes to see how the DR-sensitive and DR-resistant cancers respond to food-related hormones in the body. The cancers were grown solutions containing increasing amounts of insulin, insulin-like growth factor 1 (IGF1) or in a solution without these hormones. The results supported the previous experiment: those cancer cells that were DR-sensitive in the mice were also stunted by a lack of insulin and IGF1; those cancer cells that were DR-resistant in the mice were unaffected by changes in insulin and IGF1 levels.

Because the difference between the two groups was sensitivity or insensitivity to insulin and IGF1, Kalaany thought the insensitive tumors may have something amiss in a cellular process called the PI3K pathway, which is activated by insulin/IGF1. A search for mutations in two genes found in the PI3K pathway that are often associated with cancer (PI3KCA and PTEN), revealed that DR-resistant cells had mutations in one or the other of the genes, while DR-sensitive cells showed no such mutations.

Using a DR-resistant tumor cell line in which the PTEN gene could be switched on or off, Kalaany tested whether a change in the PTEN gene alone could affect a tumor's sensitivity to DR. When the PTEN gene was turned off, the cancer cells were not affected by dietary restriction, and tumor size increased similarly in control and DR mice. But when PTEN was turned on, thereby restoring normal function to the PI3K pathway, the cells became sensitized to dietary restriction and tumor size was smaller in the DR group.

This research was confirmed in two mouse models of cancer, one with prostate cancer caused by PTEN deletion and one with lung cancer and a functioning PTEN gene. Again, the mice without the PTEN gene did not respond to dietary restriction, but the mice with a functioning PTEN gene were sensitive to dietary restriction.

Sabatini says that Kalaany's results could lead to cancer treatments tailored to the characteristics of an individual patient's tumor cells.

"Her findings suggest that if we have therapies that mimic dietary restriction, we could better predict which tumors would respond to those dietary restriction-mimicking drugs and which ones would not," says Sabatini.

Sabatini is also intrigued by the inverse relationship between too much food and an increase in tumors. "We already know that the United States has an epidemic of obesity and that obesity is probably the biggest contributor to cancer in the U.S., even more so than smoking. Does this research have anything to do with that correlation between obesity and cancer, that if we make animals really obese, that this pathway is also involved in determining their sensitivity to cancer? Answering that question is the next step."


Journal reference:

1. Nada Y. Kalaany & David M. Sabatini. Tumours with PI3K activation are resistant to dietary restriction. Nature, Online March 11, 2009
Crono5
*** Administrator ***
 
Posty: 1424
Dołączył(a): Wt lut 06, 2007 11:46 pm
Lokalizacja: Wroclaw /Praszka

Re: Sciezka PI3K - wskaznik czulosci guza na zaglodzenie

Postprzez Crono5 » Cz kwi 30, 2009 11:41 pm

Podkręcona ścieżka komórkowa zapobiega odpowiedzi guza na ograniczenia dietetyczne

tłumaczenie z:
http://www.sciencedaily.com/releases/20 ... 153410.htm

ScienceDaily (Mar. 11, 2009) - Badacze z instytutu Whitehead zlokalizowali ścieżkę komórkową która określa czy nowotworowe guzy są wrażliwe na ograniczenia dietetyczne podczas ich rozwoju. Kiedy ta ścieżka - zwana jako PI3K jest poprzez mutacje ciągle "włączona" guzy rosną i ulegają proliferacji niezależnie od konsumowanej ilości pożywania.

Aczkolwiek, kiedy ścieżka PI3K funkcjonuje normalnie, guzy odpowiadają na dietetyczne ograniczenia - zdefiniowane jako konsumpcja pożywienia ograniczona do 60% normalnej ilości i stają się mniejsze.
Naukowcy znali korelacje pomiędzy dietetycznym ograniczeniem a wzrostem guza od początku XXw. Odkrycia te rozjaśniają odpowiedź na pytanie które przez długi czas pozostawało bez odpowiedzi - dlaczego na niektóre typy guzów nie ma wpływu ograniczone spożycie kalorii. Badacze z Whitehead zlokalizowali ścieżkę komórkową która określa czy guzy nowotworowe odpowiedzą podczas ich rozwoju na ograniczenie dietetyczne.

Badając ludzkie linie komórkowe u myszy, badacze odkryli, że kiedy ta ścieżka, znana jako PI3K, jest w wyniku mutacji była ciągle aktywna, guzy rosły i proliferowały niezależnie od konsumowanej ilości pożywania. Aczkolwiek kiedy ścieżka PI3K funkcjonowała prawidłowo, dietetyczne organicznie (zdefiniowane jako 60% redukcja normalnej dawki pożywienia), skutkowało mniejszymi guzami. Odkrycia te zostały opublikowane w wydaniu online Nature z 11 Marca.

"Nasze odkrycia wskazują, że każdy guz nosi sygnaturę która determinuję czy na komórkę będzie miało wpływ ograniczenie dietetyczne," mówi Nada Kalaany, pierwszy autor dokumentu doktor habilitowany, badaczka pracująca w laboratorium Whitehead David Sabatini. " Sądzimy, że mutacje w ścieżce PI3K są głównym wyznacznikiem czułości guza na dietetyczne organicznie."

Połączenie pomiędzy konsumpcją pożywienia a wzrostem guza nie jest nowe. We wczesnym XXw, naukowcy po raz pierwszy zauważyli korelacje pomiędzy restrykcyjną dietą a zmniejszonym rozmiarem guza. Aczkolwiek, współczynnik wzrostu niektórych nowotworów był nie zmieniony przez zmniejszenie konsumpcji pożywania. Powód tej różnicy pozostawał niejasny.

By zdeterminować jaki wpływa ma na poszczególne typy guzów dietetyczna oporność, Kalaany wstrzyknęła komórki ludzkich nowotworów prostaty, piersi, mózgu oraz okrężnicy. Myszy następnie jadły ile tylko chciały (grupa kontrolna) lub otrzymywały 60% tego co grupa kontrolna (Grupa dietetycznego ograniczania ( DR) ) Obie grupy spożywały te same ilości witamin i minerałów. Po kilku tygodniach, Kalaany zobaczyła, że nowotwory mogą być podzielone na guzy wrażliwe na DR lub na oporne, których rozmiary pozostają nie zmienione zarówno w przypadku normalnej diety bądź też restrykcyjnej.

Kalaany następnie hodowała te same komórki nowotworowe na płytkach Petriego, by móc zobaczyć jak komórki czułe na DR oraz oporne odpowiadają na hormony znajdujące się w ciele związane z pożywieniem. Nowotwory były hodowane w roztworach zawierających zwiększone ilości insuliny, insulinopodobny czynnik wzrostu - 1 (IGF1) lub w roztworze bez tych hormonów. Wyniki wspierały poprzedni eksperyment: te komórki nowotworowe które były czułe na DR u myszy były także zahamowane przez niedobór insuliny i IGF1; te komórki nowotworowe które były oporne na DR u myszy pozostały nie tknięte przez zmiany poziomu inuliny i IGF1.

Ponieważ różnicą w obu grupach była czułość lub brak czułości na insulinę i IGF1, Kalaany pomyślała, że w przypadku nie czułych guzów może być coś nie tak w ścieżce PI3K, która jest aktywowana przez insulinę/IGF1. Poszukiwanie mutacji w dwóch genach znajdujących się w ścieżce PI3K które są często kojarzone z nowotworem (PI3KCA i PTEN), ujawniło, że komórki oporne na DR posiadały mutacje w jednym z genów, podczas gdy komórki wrażliwe na DR nie wykazywały żadnych z tych mutacji.

Używając linii komórkowej opornej na DR w których gen PTEN może być włączany lub wyłączany, Kalaany badała czy zmiana w samym genie PTEN może mieć wpływ na wrażliwość guza na DR. Kiedy gen PTEN był wyłączony, dietetyczna restrykcja nie miała wpływu na komórki nowotworowe, a rozmiar guza wrastał podobnie jak w mysiej grupie kontrolnej oraz DR. Ale kiedy PTEN został włączony, tym samym zostało przywrócone prawidłowe działanie ścieżki PI3K, komórki stały się czułe na dietetyczną restrykcję a rozmiar guza był mniejszy w grupie DR.

Badanie zostało potwierdzone w dwóch modelach nowotworów, jeden z nich to nowotwór prostaty spowodowany przez usunięcie PTEN a drugi to nowotwór płuca z działającym PTEN. Znów myszy bez genu PTEN nie odpowiedziały na dietetyczną restrykcję, podczas gdy myszy z działającym genem PTEN były czułe na dietetyczną restrykcję.

Sabatini mówi, że wyniki Kalaany mogą prowadzić do powstania terapii nowotworowych dostosowanych do charakterystyk do komórek guzowych pacjenta.
"Jej wyniki sugerują, że jeśli mamy terapię które naśladują dietetyczne organicznie, mogli byśmy lepiej przewidywać które guzy odpowiadały by na te leki naśladujące dietetyczną restrykcję, a które nie. " mówi Sabatnini.

Sabatini jest także zaintrygowany odwróconym związkiem pomiędzy za duża ilością pożywienia a wzrostem guza. "Wiemy, że w stanach jest epidemia otyłości oraz, że otyłość jest główną przyczyną nowotworów w USA, nawet w większym stopniu niż palenie. Czy to badanie ma coś wspólnego z tą korelacją pomiędzy otyłością a nowotworami, czy jeśli sprawimy, że zwierzęta będą otyłe, to czy ta ścieżka będzie również zaangażowana determinowanie ich czułości na nowotwór? Odpowiedź na to pytanie jest kolejnym krokiem."


Referencje
1. Nada Y. Kalaany & David M. Sabatini. Guzy z aktywowanym PI3K są oporne na dietetyczna restrykcję. Nature, Online Marzec 11, 2009
Crono5
*** Administrator ***
 
Posty: 1424
Dołączył(a): Wt lut 06, 2007 11:46 pm
Lokalizacja: Wroclaw /Praszka


Powrót do News

Kto przegląda forum

Użytkownicy przeglądający ten dział: Brak zidentyfikowanych użytkowników i 1 gość
cron