NaDCA - Publikacje naukowe i Badania kliniczne
Przypadek kliniczny
Cofnięcie Chłoniaka Nieziarnowanego guzkowego (grudkowego ) (ang. non-Hodgkin lymphoma (NHL)) za pomoca Dichlorooctanu
tłumaczenie z:
http://www.hindawi.com/journals/jo/2010/414726.html
Dana F. Flavin (1,2)
1 Klinik im Alpenpark, Defreggerweg 2-6, Ringsee, 83707 Tegernsee, Germany
2 Foundation for Collaborative Medicine and Research, 24 Midwood Drive, Greenwich, CT 06830, USA
Otrzymano 4 Czerwca 2010; Zaakceptowano 23 Lipca 2010
Academic Editor: Michael A. Carducci
Abstrakt
W Czerwcu 2007 roku u 48 letniego pacjenta płci męskiej został zdiagnozowany Chłoniak nieziarnowany guzkowy (grudkowy) (ang. non-Hodgkin lymphoma (NHL)). Pacjent był leczony przez 3 miesiące z użyciem standardowej chemioterapii w wyniku której nastąpiła całkowita remisja. Prawie trzy lata później guzy powróciły i były obecne w jamie nosowo-gardłowej oraz w węzłach chłonnych na szyi. Pacjent odmówił przyjęcia wszelkiej sugerowanej chemioterapii. Pacjent rozpoczął zażywanie „na własną rękę” dichlorooctanu (DCA) 900mg dziennie. Cztery miesiące później badanie PET wykazywało całkowitą remisje. Od czasu ostatniego badania PET – maja 2009 pacjent, nadal pozostaje wolny od nowotworu dzięki nieprzerwanemu zażywaniu DCA.
1. Wprowadzenie
Chłoniak nieziarnowany, to nowotwór układu chłonnego który może się rozwinąć w dowolnym miejscu ciała, dotyka on 400,000+ ludzi w Stanach Zjednoczonych, tylko w 2009 zostało zdiagnozowanych 66.000 nowych przypadków tego nowotworu [1]. Nowotwór ten objawia się słaba gorączką, poceniem się, nabrzmiałymi węzłami chłonnymi ogólnym złym samopoczuciem oraz zmęczeniem. Pomimo, ze odpowiada dobrze na standardowe terapie, włączając radioterapie oraz chemioterapię [2], są rozwijane nowe bardziej agresywne terapie włączając chemioterapię z naświetleniem całego ciała, po których następują przeszczepy komórek macierzystych [3]. Podczas gdy wynikiem tych terapii była całkowita remisja u niektórych pacjentów [4], inni pacjenci świadomi pogorszenia jakości życia wynikających z agresywnymi terapiami [3], szukało alternatywnych dróg terapii wraz z profesjonalistami lub na własną rękę., wiele z tych terapii jest niekonwencjonalnych lub w stadium eksperymentalnym. Jedną z takich terapii jest dichlorooctan (DCA) [5].
DCA jest produktem ubocznym chlorowania wody [6, 7], który inhibituje glikolizę beztlenową. Był on używany w medycynie przez ponad 30 lat [8] jako lek badawczy, leczący ciężkie przypadki zaburzeń metabolicznych, takie jak cukrzyca czy Hipercholesterolemia [5, 9] jak również wrodzonej kwasicy mleczanowej u północno amerykańskich dzieci [10]. Biodostępność DCA [11] oraz farmakokinetyka [12] na przestrzeni kilku dekad została dobrze przebadana zarówno u dorosłych [6] jak i u dzieci [13, 14] oraz zwierząt [15]. Jako lekarstwo DCA jest dobrze tolerowane w dawkach od 10 do 50mg/kg, lecz dłuższe wystawienie na działanie DCA jest związane z neuropatią obwodową [16]. Jego aktywacja enzymu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) w mitochondriach zmniejsza glikolizę beztlenową oraz reaktywuje glikolizę tlenową, pożądane podejście na poprawę kwasicy mleczanowej [9].
Komórki nowotworowe do pozyskiwania energii zamiast glikolizy tlenowej wykorzystywany przez zdrowe komórki wykorzystują głównie proces glikolizy beztlenowej. Nowotwór wydaje się być formą wewnątrz komórkowej kwasicy mleczanowej spowodowanej poprze blokadę utleniania glukozy na poziomie PDH (dehydrogenazy pirogronianowej). Metabolizm glikolizy beztlenowej zwiększa poziom kwasu mlekowego wewnątrz komórek nowotworowych i redukuje wewnątrz komórkowy poziom pH [7] skutkując poważnymi zmianami wewnątrz komórkowej biochemii. Glikoliza beztlenowa, znana jako „Efekt Warburga” [17] dezaktywuje oddychanie mitochondrialne i tym samym umożliwia wzrost komórce nowotworowej [18]. DCA odwraca ten rodzaj glikolizy powodując kilka poważnych i szkodliwych (dla guza) zmian w guzowych komórkach nowotworowych.
Po pierwsze i co najważniejsze DCA inhibituje kinazę dehydrogenazy piroginianowej (PDK). PDK blokuje dehydrogenazę piroginianu (PDH) poprzez swoje działanie fosforylacyjne. Kiedy ta kinaza jest inhibitowana przez DCA, PDH jest reaktywowane powodując, że mitochondria nie są już hiper spolaryzowane. Membrana oraz mitochondria ulegają depolaryzacji co powoduje reaktywacje mitochondrialnych kanałów K+, które następnie zmniejszają poziom cytozolicznych K+. Gdy w komórkach nowotworowych PDH jest tłumione poprzez PDK, pojawia się nadmiar cytozolu K+, który dezaktywuje kaspazę 3 oraz 9, ważne czynniki w procesie apoptozy. DCA reaktywuje te kaspazy wraz ze wzrostem wewnątrzkomórkowego poziomu H2O2, pozwalając tym samym na uwolnienie cytochromu c z mitochodnriów. Uwolnienie cytochromu c jest ważnym aktywacyjnym krokiem dla apoptozy komórki, gdyż wyzwala ona kaskadę kaspaz [19]. Wpływ DCA na nowotwory jest obserwowany zarówno in vivo jak i invitro. Nie obserwuje się wpływu na zdrowe komórki.
Znaczącym wpływem Dichlorooctanu na komórki nowotworowe jest uwolnienie mitochondrialnego wapnia (Ca++). Zwiększenie poziomu Ca++ wewnątrz komórek nowotworowych jest związane ze zwiększeniem oraz namnażaniem czynników transkrypcyjnych. Wapń również aktywuje dekarboksylazę ornityny, enzym ograniczający współczynnik syntezy DNA, [20] oraz czynnik przeciwdziałający apoptozie NFAT (czynnik jądrowy aktywności limfocytów T) [21]. Po wprowadzeniu DCA, poziom wapnia ulega obniżeniu i komórka w następstwie tego jest ukierunkowywana na apoptozę oraz na obniżenie namnażania się. Dodatkowym wynikiem działania DCA oprócz znaczącej zmiany w mitochondriach, cytoplazmie oraz błonie komórkowej [19], jest jego końcowy wpływ na areszt cyklu komórkowego w fazie Gap1 (G1), co również zwiększa poziom apoptozy [22].
2. Materiały i Metody
W następstwie udanej terapii z użyciem Rituxan’u w połączeniu z reżimem CHOP ((cyclophosphamide, doxorubicin hydrochloride, vincristine, oraz prednisolone) przez okres trzech miesięcy w 2007r. badanie z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazało całkowitą remisję NHL. Do czasu następnego badania tj. Sierpnia 2008, kiedy badanie PET wykazało powrót guzów w obszarze noso gardła, szyi oraz węzłów chłonnych w obrębie karku pacjent nie otrzymywał dodatkowych terapii. Guzom towarzyszyły objawy w postaci niskiego stopnia gorączki 99.8 a także pocenia się oraz zmęczenia.
Pacjent z Chłoniakiem nieziarnującym guzkowym (grudkowym) odmówił przyjmowania terapii konwencjonalnej, zamiast tego na „własną rękę” zdobył dichlorooctan (DCA) po czym w Sierpniu 2008 rozpoczął zażywanie w dawce 900mg dziennie tj. 10mg/kg dodając do tego 750mg dzienną dawkę tiaminy w celu ochrony końcówek nerwowych przed toksycznością [15, 23] Cztery miesiące później badanie PET wykazało całkowita remisję (zobacz Rycina 2). Od czasu swojego ostatniego badania z użyciem PET w Maju 2009 pacjent pozostaje wolny od guzów oraz kontynuuje reżim DCA w połączeniu z tiaminą. Comiesięczne wyniki badań krwi pokazują, że wszystkie jego wskaźniki są w normie.
3. Wyniki
W Sierpniu 2008 pacjent z NHL, u którego występowała remisja przez okres prawie roku od przyjmowania chemioterapii, skarżył się na bolesność oraz wrażliwość w obrębie karku, gdzie w czasie badania były wyczuwalne występy. Badanie PET zostało zlecone w celu zobrazowania natury problemu oraz rozmiaru zajętości węzłów chłonnych.
Rycina 1 pokazuje kilka ognisk z nasilonym metabolizmem w obrębie głowy oraz karku, które przypominają wznowę chłoniaka, nowe ognisko z nasilonym metabolizmem w obrębie prawej tylno - bocznej części noso - gardła o rozmiarach 3.2 na 2.2 cm nowe ognisko o nasilonym metabolizmie w prawym obszarze szyjno dwubrzuścowym, prawy łańcuch szyjny oraz prawy obszar trójkąta bocznego szyi rozciągający się aż do podstawy karku, największy węzeł chłonny ma rozmiar 1.9 x 1.9 cm. Kilka mniejszych węzłów chłonnych z nasilonym metabolizmem w obszarze trójkąta bocznego rozciągającego się aż do podstawy karku; pojedynczy obszar ogniska zapalnego w obrębie lewego bocznego trójkąta szyjnego odpowiadający małym węzłom chłonnym o rozmiarach 1.0 x 0.5 cm.
Ryc.1 Sierpień 2008, badanie PET
Ryc2. Grudzień 2008 Badanie PET
Cztery miesiące później dawka DCA jaką pacjent zażywał wynosiła 750mg, badanie PET wykazało brak widocznych śladów chłoniaka. Objawy zniknęły po kilku tygodniach a wyniki badań PET wykonanego 4 miesiące później pokazanego na Ryc.2 wykazało, że poprzednio widoczne ogniska nieprawidłowej aktywności w obrębie noso gardła oraz szyi uległy wycofaniu, brak było również ognisk z nieprawidłową aktywnością metaboliczną ; brak było dowodów wznowy schorzenia.
4. Dyskusja
Społeczność medyczna dostrzega coraz więcej pacjentów którzy szukają sposobów samoleczenia z różnymi rezultatami; niektóre z nich są szkodliwe i zagrażają życiu a niektóre mogą przedłużyć ich życie ale powinny być stosowane pod nadzorem lekarskim. Co zrozumiałe lekarze często nie mogą doradzić lub etycznie tym co pacjent stosuje, pozostawiając tym samym pacjentów samym sobie. Pomimo to w tym przypadku oraz anegdotycznie w innych, skutkowało sukcesem który może zostać wytłumaczony przez obecne szeroko zakrojone badania nad farmakologią oraz toksykologią terapii z użyciem dichlorooctanu którą wybrał pacjent, zastosowanie związku w przypadku nowotworu jest nadal tematem badań. Obecnie badamy in vitro próbki guza pod kątem ich wrażliwości na DCA. Badamy także u respondentów parametry oraz poziomy laboratoryjne określonych enzymów pod kątem ich możliwych korelacji laboratoryjnych gdyż niektóre nowotwory pacjentów odpowiedziały pozytywnie lub ustąpiły, DCA nie wydaje się być zależne od rodzaju guza.
Komórki guzowe preferują wykorzystanie glukozy w celu generowania trójfosforanu adenozyny (ATP) nawet w obecności tlenu, fenomen ten nosi nazwę glikolizy beztlenowej lub „Efektu Warburga” [17]. Dehydrogenaza pirogronianu (PDH) – enzym klucznik dla wejścia pryroginianu do mitohopndrialnego cyklu kwasów trikarbokylowych (TCA) [24] jest inhibitowany w komórkach nowotworowych poprzez fosforylacje z enzymu kinazy dehydrogenazy piroginianianowej (PDK) [18]. W wyniku Inhibicji PDK przez PDK następuje przejście z glikolizy tlenowej na glikolizę beztlenową co promuje wzrost guza [19]. Wykazano, ze DCA blokuje tą fosforylacje przez PDK na poziomie błony mitochondrialnej oraz zmniejsza poziom glikolizy beztlenowej na korzyść glikolizy tlenowej. Ten powrót do normalnego metabolizmu pozwala na duże zmiany włączając obniżenie wewnątrzkomórkowego C++ oraz stabilizację mitochondriów pozwalając na reaktywacje kaspaz w nowotworze prowadząc do apoptozy [19].
Wpływ DCA, spowodowany poprzez reaktywacje oddychania mitochondrialnego nie pozostaje bez komplikacji pomimo to w niewytłumaczalny sposób wydaje się to być ograniczone w głównej mierze do komórek nowotworowych pozostawiając pozostałe komórki nietknięte [24]. Minimalne odwracalne uszkodzenia nerwów może być znacznie zredukowane poprzez dzienne zażywanie tiaminy w dawce kilkuset miligramów dla ludzi [23] oraz zwierząt [15]. Dawka tiaminy zawiera się w zakresie od 50mg do 100 mg / dzień w zależności czy jest podawana doustnie czy tez wstrzykiwana domięśniowo [23].
Poprawa zaburzeń mitochondrialnych może być jednym z przyszłych farmakologicznych celów by móc leczyć wiele schorzeń, gdyż w przypadku wielu schorzeń zaburzenia mitochondrialne wydają się być wspólnym patologicznym mianownikiem. Kwasica mleczanowa wydaje się także być powikłaniem po malarii [25] wskazując udział mitochondriów oraz ostatnio także syndrom chronicznego zmęczenia [27] a także Hipercholesterolemia rodzinna [28].
5.Wnioski
Pacjent z chłoniakiem nieziarnowanym guzkowym (grudkowym) zażywający 10mg/kg [750mg] dziennie dichlorooctanu na „własną rękę” po czterech miesiącach doświadczył całkowitej remisji nowotworu - chłoniaka nieziarnowanego guzkowego (grudkowatego). Pacjent kontynuuje zażywanie DCA do dnia dzisiejszego oraz dodatkowo zażywa 750mg tiaminy by chronić się przed delikatnym mrowieniem oraz drętwieniem końcówek nerwowych palców oraz paluchów, wszystko to bez obniżania jakości życia lub wpływu na efektywność terapii. Ignorując zalecenie nie leczenia się na własną rękę kontynuował swój reżim zażywania DCA/tiaminy uważając, że przerwanie przyjmowania DCA może przyczynić się do wznowy schorzenia.
Obecnie jest zbyt mało danych by móc nakreślić ostateczne wnioski na temat użycia DCA w przypadku nowotworów. Kontrolowane badania muszą zostać przeprowadzone w celu potwierdzenia i uwiarygodnienia efektywności DCA oraz jego poziomu w serum krwi w terapiach nowotworów.
(...)
Referencje:
1. Non-Hodgkin's Lymphoma, National Cancer Institute, U.S. National Institutes of Health, Rockville, Md, USA, May 2009, http://www.cancer.gov/cancertopics/types/non-hodgkin.
2. J. O. Armitage and D. L. Longo, “Malignancies of lymphoid cells,” in Harrisons's Principles of Internal Medicine, D. L. Kasper, E. Braunwald, and A. S. Fauci, Eds., pp. 642–655, McGraw Hill, New York, NY, USA, 16th edition, 2005.
3. E. Kimby, L. Brandt, P. Nygren, and B. Glimelius, “A systematic overview of chemotherapy effects in aggressive non-Hodgkin's lymphoma,” Acta Oncologica, vol. 40, no. 2-3, pp. 198–212, 2001.
4 N. G. Mikhaeel, “Use of FDG-PET to monitor response to chemotherapy and radiotherapy in patients with lymphomas,” European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, vol. 33, no. 13, supplement 1, pp. 22–26, 2006.
5. J. M. Donohue, H. Galal-Gorchev, W. Brattin, J. J. Liccione, and K. B. Altshuler, Toxicological Review of Dichloroacetic Acid, Integrated Risk Information System, U.S. EPA, Washington, DC, USA, August 2003.
6. I. R. Schultz and R. E. Shangraw, “Effect of short-term drinking water exposure to dichloroacetate on its pharmacokinetics nd oral bioavailability in human volunteers: a stable isotope study,” Toxicological Sciences, vol. 92, no. 1, pp. 42–50, 2006.
7. P. W. Stacpoole, G. N. Henderson, Z. Yan, and M. O. James, “Clinical pharmacology and toxicology of dichloroacetate,” Environmental Health Perspectives, vol. 106, supplement 4, pp. 989–994, 1998.
8. P. W. Stacpoole, A. C. Lorenz, R. G. Thomas, and E. M. Harman, “Dichloroacetate in the treatment of lactic acidosis,” Annals of Internal Medicine, vol. 108, no. 1, pp. 58–63, 1988.
9. P. W. Stacpoole, “The pharmacology of dichloroacetate,” Metabolism, vol. 38, no. 11, pp. 1124–1144, 1989.
10. P. W. Stacpoole, L. R. Gilbert, R. E. Neiberger et al., “Evaluation of long-term treatment of children with congenital lactic acidosis with dichloroacetate,” Pediatrics, vol. 121, no. 5, pp. e1223–e1228, 2008.
11. S. H. Curry, A. Lorenz, P.-I. Chu, M. Limacher, and P. W. Stacpoole, “(DCA) and oxalate following oral DCA doses,” Biopharmaceutics and Drug Disposition, vol. 12, no. 5, pp. 375–390, 1991.
12. M. Jia, B. Coats, M. Chadha et al., “Human kinetics of orally and intravenously administered low-dose 1,2-(13)C-dichloroacetate,” Journal of Clinical Pharmacology, vol. 46, no. 12, pp. 1449–1459, 2006.
13. K. Berendzen, D. W. Theriaque, J. Shuster, and P. W. Stacpoole, “Therapeutic potential of dichloroacetate for pyruvate dehydrogenase complex deficiency,” Mitochondrion, vol. 6, no. 3, pp. 126–135, 2006.
14. P. W. Stacpoole, D. S. Kerr, C. Barnes et al., “Controlled clinical trial of dichloroacetate for treatment of congenital lactic acidosis in children,” Pediatrics, vol. 117, no. 5, pp. 1519–1531, 2006.
15. P. W. Stacpoole, H. J. Harwood Jr., D. F. Cameron et al., “Chronic toxicity of dichloroacetate: possible relation to thiamine deficiency in rats,” Fundamental and Applied Toxicology, vol. 14, no. 2, pp. 327–337, 1990.
16. P. W. Stacpoole, T. L. Kurtz, Z. Han, and T. Langaee, “Role of dichloroacetate in the treatment of genetic mitochondrial diseases,” Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 60, no. 13-14, pp. 1478–1487, 2008.
17. O. Warburg, F. Wind, and E. Negelein, “Über den Stoffwechsel von Tumoren im Körper,” Journal of Molecular Medicine, vol. 5, no. 19, pp. 829–832, 1926.
18. E. D. Michelakis, L. Webster, and J. R. Mackey, “Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer,” [/url] Journal of Cancer, vol. 99, no. 7, pp. 989–994, 2008.
19. S. Bonnet, S. L. Archer, J. Allalunis-Turner et al., “A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth,” Cancer Cell, vol. 11, no. 1, pp. 37–51, 2007.
20. R. K. Boutwell, “Biochemical mechanism of tumor promotion,” in Carcinogensis Mechanisms of Tumor Promotion and Cocarcinogenesis, T. J. Slaga, A. Sivak, and R. K. Boutwell, Eds., pp. 29–58, Raven press, New York, NY, USA, 1978.
21. J. Y. Y. Wong, G. S. Huggins, M. Debidda, N. C. Munshi, and I. De Vivo, “Dichloroacetate induces apoptosis in endometrial cancer cells,” Gynecologic Oncology, vol. 109, no. 3, pp. 394–402, 2008.
22. W. Cao, S. Yacoub, K. T. Shiverick et al., “Dichloroacetate (DCA) sensitizes both wild-type and over expressing bcl-2 prostate cancer cells in vitro to radiation,” Prostate, vol. 68, no. 11, pp. 1223–1231, 2008.
23. L. Spruijt, R. K. Naviaux, K. A. McGowan et al., “Nerve conduction changes in patients with mitochondrial diseases treated with dichloroacetate,” Muscle and Nerve, vol. 24, no. 7, pp. 916–924, 2001.
24. J. G. Pan and T. W. Mak, “Metabolic targeting as an anticancer strategy: dawn of a new era?” Science's STKE, vol. 2007, no. 381, p. pe14, 2007.
25. S. Krishna, T. Agbenyega, B. J. Angus et al., “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dichloroacetate in children with lactic acidosis due to severe malaria,” QJM, vol. 88, no. 5, pp. 341–349, 1995.
26. S. Myhill, N. E. Booth, and J. McLaren-Howard, “Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction,” International Journal of Clinical and Experimental Medicine, vol. 2, no. 1, pp. 1–16, 2009.
27. P. W. Stacpoole, G. W. Moore, and D. M. Kornhauser, “Metabolic effects of dichloroacetate in patients with diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia,” New England Journal of Medicine, vol. 298, no. 10, pp. 526–530, 1978.
28. G. W. Moore, L. L. Swift, and D. Rabinowitz, “Reduction of serum cholesterol in two patients with homozygous familial hypercholesterolemia by dichloroacetate,” Atherosclerosis, vol. 33, no. 3, pp. 285–293, 1979.
