Glejak wielopostaciowy, GBM - diagnoza, leczenie, nowości

[Crono5]

przedruk z:
http://virtualtrials.com/news3.cfm?item=4748

Cerami E, Demir E, Schultz N, Taylor BS, Sander C. Computational Biology Center, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York, United States of America.

BACKGROUND: Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive type of brain tumor in humans and the first cancer with comprehensive genomic profiles mapped by The Cancer Genome Atlas (TCGA) project. A central challenge in large-scale genome projects, such as the TCGA GBM project, is the ability to distinguish cancer-causing "driver" mutations from passively selected "passenger" mutations.

PRINCIPAL FINDINGS: In contrast to a purely frequency based approach to identifying driver mutations in cancer, we propose an automated network-based approach for identifying candidate oncogenic processes and driver genes. The approach is based on the hypothesis that cellular networks contain functional modules, and that tumors target specific modules critical to their growth. Key elements in the approach include combined analysis of sequence mutations and DNA copy number alterations; use of a unified molecular interaction network consisting of both protein-protein interactions and signaling pathways; and identification and statistical assessment of network modules, i.e. cohesive groups of genes of interest with a higher density of interactions within groups than between groups.

CONCLUSIONS: We confirm and extend the observation that GBM alterations tend to occur within specific functional modules, in spite of considerable patient-to-patient variation, and that two of the largest modules involve signaling via p53, Rb, PI3K and receptor protein kinases. We also identify new candidate drivers in GBM, including AGAP2/CENTG1, a putative oncogene and an activator of the PI3K pathway; and, three additional significantly altered modules, including one involved in microtubule organization. To facilitate the application of our network-based approach to additional cancer types, we make the method freely available as part of a software tool called NetBox.

PMID: 20169195 [PubMed - in process]

[Crono5]

tłumaczenie z:
http://virtualtrials.com/news3.cfm?item=4748

Cerami E, Demir E, Schultz N, Taylor BS, Sander C. Computational Biology Center, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York, United States of America.


TŁO: Glioblastoma multiforme (GBM) jest najczęstszym typem guza mózgu u ludzi oraz pierwszym nowotworem z kompleksowym profilem genetycznym odwzorowanym przez The Cancer Genome Atlas (TCGA). Głównym wyzwaniem w wielkoskalowych projektach takich jak projekt TCGA GBM, jest możliwoś wyodrębnienia czynnika powodującego "tzw. kierowce"" nowotworowe mutacje z pasywnych "tzw pasażerowych" mutacji.


ZASADNICZE USTALENIA:W odróżnieniu od podejścia czysto sekwencyjnego mającego na celu znalezienie mutacji napędzających w nowotworze, proponujemy zautomatyzowane podejście oparte o sieć mające na celu zidentyfikowanie kandydata napędzającego proces onkogenny oraz geny nim sterujące. Podejście jest oparte na hipotezie, że sieci komórkowe zawierają funkcjonalne moduły oraz, że guzy biorą sobie za cel określone moduły, krytyczne dla ich wzrostu. Na kluczowe elementy w tym podejściu składa się kombinowana analiza sekwencji mutacji oraz zmiana liczby kopii DNA; zastosowanie sieci jednolitych interakcji molekularnych składającej się zarówno z interakcji białko - białko oraz ścieżek sygnałowych; oraz identyfikacja oraz statystyczna ocena modułów sieciowych np. spójnej grupy genów promotorowych z większą gęstością interakcji wewnątrz grup niż pomiędzy grupami.

WNIOSKI: Potwierdzamy oraz rozszerzamy obserwacje, że zmiany w obrębie FBM mają tendencję do pojawiania się wewnątrz specyficznych modułów funkcyjnych, w przeciwieństwie do pożądanej wariacji pomiędzy pacjentami oraz, że w skład dwóch z największych modułów wchodzi sygnalizacja poprzez p53, Rb PI3K oraz receptor kinaz białkowych . Zidentyfikowaliśmy również potencjalne mechanizmy napędowe w GBM, włączając AGAP2/CENTG1, domniemany onkogen oraz aktywator ścieżki Pi3K; oraz trzy dodatkowo znacząco podwyższone, włączając jeden zaangażowany w organizacje mikrotubuli. W celu ułatwienia stosowania naszego podejścia opartego o sieć do dodatkowych typów nowotworów, uczyniliśmy metodę ta darmową, dostępną jako cześć oprogramowania zwanego NetBox.